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请仔细阅读说明书并在医生的指导下使用

标准日期：2022 年 12 月 6 日｜核准日期：2025 年 2 月 7 日

活性成份：多替诺雷

化学名称：(3,5 – 二氯 – 4 – 羟基苯基)(1,1 – 二氧 – 1,2 – 二氢 – 3H-1λ⁶- 苯并 [d] 异噻唑 – 3 – 基) 甲酮

化学结构式：

分子式：C₁₄H₉Cl₂NO₄S

分子量：358.20

辅料：乳糖，甘露醇，微晶纤维素，羟丙甲纤维素，羧甲纤维素，硬脂酸镁，红氧化铁（仅用于 2 mg 多替诺雷片）。

1 mg；2 mg

适用于痛风伴高尿酸血症患者。

口服。成人常规初始剂量为 1 mg，每日一次，之后可根据血尿酸水平酌情逐渐增加剂量。维持剂量为 2 mg 每日一次，可依据患者情况适当调整，直至 4 mg 每日一次。

尚未确定本品治疗 18 岁以下患者的安全性和有效性。

在 3 项 Ⅱ 期随机对照试验和 1 项长期试验中，754 例日本和中国患者接受了多替诺雷治疗，其中 465 例患者的治疗时长≥24 周。

下表中总结了上述临床试验中接受多替诺雷治疗期间报告的不良反应，按照十分常见（≥1/10）、常见（≥1/100 且＜1/10）和偶见（≥1/1000 且＜1/100）列出。

对本品任何成分有过敏史的患者。

除非在治疗上不可避免，否则本品不应用于尿路结石患者。由于其药理作用，本品使尿酸经尿液排泄增加，从而可能加重尿路结石的症状。

本品在临床研究中未用于尿路结石患者。

重度肾功能不全患者（估算的肾小球滤过率 [eGFR]<30 mL/min/1.73m²）应考虑选择其他治疗方法。由于本品作用于肾脏近端小管，其有效性可能会降低，具体取决于肾功能不全的严重程度。因为预期本品对少尿或无尿的患者无效，所以此类患者应避免使用本品。

临床研究中排除了 eGFR<30 mL/min/1.73m² 的患者。

应密切监测患者，观察到其他促尿酸排泄药物有严重肝损害。

临床研究中排除了患有严重肝脏疾病的患者或 AST 或 ALT≥100IU/L（日本临床试验）或超过正常值上限 3 倍（中国临床试验）的患者。

多替诺雷可选择性抑制肾脏中尿酸重吸收的转运体 URAT1，促进肾小球滤过的尿酸经尿液排泄，降低血尿酸水平。

在表达人 URAT1 的细胞中，多替诺雷抑制了尿酸摄取，IC₅₀为 0.0372 μmol/L。此外，使用表达人 BCRP（ABCG2）、OAT1 或 OAT3 的细胞，IC₅₀值分别测定为 416、4.08 和 1.52 μmol/L，表明多替诺雷是一种对 URAT1 具有高度选择性（体外）的尿酸重吸收抑制剂。

以 1、5 和 30 mg/kg 剂量对长尾猴单次经口给药后，多替诺雷以剂量依赖性方式降低血尿酸水平并增加尿酸排泄分数（FEua）。

在健康成年男性志愿者中以安慰剂为对照，比较和研究了多替诺雷单次给药对 QT/QTc 间期的影响，对手 QT/QTc 延长无明显影响。

本品未进行遗传药理学研究。

日本健康成年男性（36 例受试者）在空腹状态下以 0.5、1、2、5、10 和 20 mg 剂量单次口服多替诺雷，血浆原型药物浓度 – 时间曲线和药代动力学参数如下所示：Cmax 和 AUC₀-inf 呈剂量依赖性增加，并具有线性特征。

*2 mg 组中有 1 例受试者从分析中排除。

日本健康成年男性（6 例受试者）在餐后状态下，以 4 mg 每日一次的剂量重复口服多替诺雷 7 日，药代动力学参数如下所示。血浆原型药物浓度在第 4 日达到稳态，无蓄积。

* 蓄积因子：[第 7 日 AUC₀-24h]/[第 4 日 AUC₀-24h]

日本健康成年男性（12 例受试者）在餐后状态下以 4 mg 剂量单次口服多替诺雷，与空腹状态相比，Cmax 略有降低，Tmax 延迟，但 AUC₀-inf 不受食物影响。

*1 例餐后状态下的受试者中止了多种给药。

日本健康成年男性（6 例受试者）在空腹状态下以 1 mg 剂量单次口服 ¹⁴C – 多替诺雷，分布容积为 14.75L。

多替诺雷的人血浆蛋白结合率为 99.2%-99.4%，在人血细胞无分布（体外）。

多替诺雷主要通过 UGT 和 SULT 代谢为葡萄糖醛酸结合物和硫酸结合物。

日本健康成年男性（6 例受试者）在空腹状态下以 1 mg 剂量单次口服 ¹⁴C – 多替诺雷，主要代谢物为葡萄糖醛酸结合物和硫酸结合物。

多种亚型（包括 UGT1A1、1A3、1A9 和 2B7）参与葡萄糖醛酸结合物的形成，SULT1B1 和 1A3 参与硫酸结合物的形成（体外）。

多替诺雷可抑制 CYP2C9（Ki 值为 104 μmol/L），但不抑制其他亚型（CYP1A2、2A6、2B6、2C19、2D6、2E1 和 3A4）（IC₅₀>100 μmol/L）。多替诺雷也可抑制 UGT1A1 和 2B15（IC₅₀值分别为 10.0 和 16.6 μmol/L），但不抑制其他亚型（UGT1A3、1A4、1A6、1A7、1A8、1A9、1A10、2B4、2B7、2B10 和 2B17）（IC₅₀>50 μmol/L）（体外）。多替诺雷诱导人肝细胞中 CYP2B6 的 mRNA 表达，但不诱导 CYP1A2 和 3A4 的 mRNA 表达（体外）。在临床剂量下，这些作用均不太可能引起相互作用。

日本健康成年男性（6 例受试者）在空腹状态下以 1 mg 剂量单次口服 ¹⁴C – 多替诺雷，所放射物有 86.38% 和 7.93% 在 168 小时内分别经尿液和粪便排出，有 5.02% 在 72 小时内经呼气排出。

多替诺雷可抑制 BCRP（ABCG2）、OAT1、OAT3 和 OATP1B1，其 IC₅₀值分别为 74.7、128.7、2.61 和 11.5 μmol/L，但不抑制 MDR1、OCT2、OATP1B3、MATE1 和 MATE2-K。临床剂量下，多替诺雷不太可能影响任何药物转运蛋白（体外）。

日本轻度肾功能不全受试者（6 例）、中度肾功能不全受试者（6 例）和肾功能正常受试者（6 例）在空腹状态下以 1 mg 的剂量单次口服多替诺雷，药代动力学参数如下所示。

中度及以下肾功能不全对多替诺雷的药代动力学影响不显著，因此无需调整剂量。

*（平均 ± 标准差）

注：相对于肾功能正常的几何均数比及其 90% 置信区间

分析中排除了 1 例中度不全受试者；

分类：eGFR≥60 mL/min/1.73m²，轻度不全：60>eGFR≥30 mL/min/1.73m²，中度不全：30>eGFR≥15 mL/min/1.73m²。

日本轻度肝功能不全受试者（6 例）、中度肝功能不全受试者（9 例）、重度肝功能不全受试者（3 例）和肝功能正常受试者（6 例）在空腹状态下以 4 mg 剂量单次口服多替诺雷，药代动力学参数如下所示。

肝功能不全对多替诺雷的药代动力学影响不显著，因此无需调整剂量。

*（平均 ± 标准差）

注：相对于肝功能正常的几何均数比及其 90% 置信区间

分级：轻度不全：Child-PughA（Child-Pugh 评分：5-6），中度不全：Child-PughB（Child-Pugh 评分：7-9），重度不全：Child-PughC（Child-Pugh 评分：10-15）。

日本非老年男性（6 例受试者年龄在 20 至 35 岁之间）、老年男性（6 例受试者年龄在 65 岁或以上）、非老年女性（6 例受试者年龄在 20 至 35 岁之间）和老年女性（6 例受试者年龄在 65 岁或以上）在空腹状态下以 1 mg 剂量单次口服多替诺雷，药代动力学参数如下所示。结果显示女性 AUC₀-inf 略高于男性，无需基于年龄或性别进行剂量调整。

*（平均 ± 标准差）

注：几何均数比（老年男性 / 非老年男性或老年女性 / 非老年女性）及其 90% 置信区间

在中国痛风患者中开展了一项以非布司他对照、双盲、平行分组、优效性研究。受试者以 1:1 比例随机加入治疗组，多替诺雷组以 1 mg / 日治疗 4 周，随后 2 mg / 日治疗 8 周，再随后 4 mg / 日治疗 12 周，非布司他组以 20 mg / 日治疗 4 周，随后 40 mg / 日治疗 20 周。

在 451 例随机化受试者中，441 例（多替诺雷组 221 例，非布司他组 220 例）受试者被纳入全分析集（FAS）。在 FAS 中，多替诺雷组和非布司他组的基线平均血清尿酸水平分别为 9.67（标准差 1.456）mg/dL 和 9.65（标准差 1.425）mg/dL。

第 24 周（LOCF，末次观测值结转法）（主要终点）和第 12 周（LOCF）（次要终点）时，FAS 中血清尿酸水平≤6.0 mg/dL 的受试者比例下表。结果显示：多替诺雷 4 mg 优效于非布司他 40 mg，达标率的比例差异为 35.87%（95% CI：27.36，44.37；P<0.001）。多替诺雷 2 mg 非劣效于非布司他 40 mg，达标率的比例差异为 5.24%（95% CI：-3.69，14.17）（非劣效性界值：-10%）。多替诺雷组和非布司他组第 24 周（LOCF）血清尿酸水平较基线的平均下降百分比分别为 45.85% 和 30.55%。

在 201 例日本患者（其中 73.6% 为痛风患者）中开展了一项为期 14 周的以非布司他对照、双盲、平行组研究。末次访视时血清尿酸水平较基线的下降百分比（主要终点）见下表。末次访视时，血清尿酸水平的下降百分比显示：多替诺雷 2 mg / 日非劣效于非布司他 40 mg / 日（非劣效性界值：-10%）。

*（平均 ± 标准差）

多替诺雷组 1 例受试者和非布司他组 1 例受试者排除在分析之外。

在 201 例日本患者（其中 80.1% 为痛风患者）中开展了一项为期 14 周的苯溴马隆对照、双盲、平行组研究。末次访视时血清尿酸水平较基线的下降百分比（主要终点）见下表。末次访视时，血清尿酸水平的下降百分比显示：多替诺雷 2 mg / 日非劣效于苯溴马隆 50 mg / 日（非劣效性界值：-10%）。

*（平均 ± 标准差）

多替诺雷组 1 例受试者排除在分析之外。

在 330 例日本患者（其中 83.0% 为痛风患者）中开展了一项长期治疗研究。多替诺雷治疗剂量逐渐增加至 2 mg / 日，如果治疗 14 周后血清尿酸水平高于 6.0 mg/dL，则在治疗 18 周后将剂量进一步增加至 4 mg / 日，然后该剂量持续给药开始后治疗 34 周或 58 周。治疗 34 周后，2 mg / 日组和 4 mg / 日组的血清尿酸水平较基线的下降百分比分别为 46.73% 和 54.02%，治疗 58 周后，分别为 47.17% 和 57.35%。

多替诺雷的细菌回复突变试验（Ames）、大鼠肝脏程序外 DNA 合成试验、大鼠体内微核试验结果均为阴性。多替诺雷在中国仓鼠肺成纤维细胞染色体畸变试验中可见诱导结构性染色体畸变。

大鼠生育力和早期胚胎发育试验中，雄性大鼠从交配前 28 天至交配结束，雌性大鼠从交配前 14 天至妊娠第 7 天，经口给药 30、100、300 mg/kg，每日给药 1 次，300 mg/kg 组雌雄动物可见摄食量降低、体重增加降低，雌性动物还可见黄体数、着床数和活胚数减少。认为母体和早期胚胎发育 NOAEL 均为 100 mg/kg（以 AUC 计，为人最大推荐剂量（MRHD）4 mg / 天的 366 倍（雄性）和 542 倍（雌性））。

大鼠胚胎 – 胎仔发育毒性试验中，妊娠大鼠在器官发生期间经口给予本品，剂量为 30、100、300 mg/kg，300 mg/kg 组可见母体毒性，包括摄食量降低、体重增重降低以及胎仔体重降低和骨骼变异（额外肋、完整多余肋和多余腰椎）发生率升高。母体毒性和胚胎 – 胎仔发育毒性 NOAEL 为 100 mg/kg（以 AUC 计，为 MRHD 的 542 倍）。

兔胚胎 – 胎仔发育毒性试验中，妊娠兔在器官发生期间经口给予本品，剂量为 10、30、100 mg/kg，300 mg/kg 组母体可见摄食量降低、体重增重降低以及流产减少，100 和 300 mg/kg 组胎仔中可见骨骼变异（完整多余肋和多余腰椎）发生率增加。母体毒性 NOAEL 为 100 mg/kg，胚胎 – 胎仔发育毒性 NOAEL 为 30 mg/kg（以 AUC 计，为 MRHD 的 55 倍）。

大鼠围产期毒性试验中，妊娠大鼠从妊娠第 7 天至分娩后第 21 天经口给予本品，剂量为 30、100、300 mg/kg，300 mg/kg 组母体动物可见妊娠期延长，100 mg/kg 和 / 或 300 mg/kg 组 F1 代雄性后代中可见阴道张开延迟、外生殖器皮肤中线不完全融合以及交配率和生育降低。大鼠母体毒性和生殖功能 NOAEL 为 100 mg/kg，F1 代发育毒性 NOAEL 为 30 mg/kg（以 AUC 计，为 MRHD 的 112 倍）。

小鼠和大鼠 104 周经口给药致癌性研究中，本品给药剂量为 3、10、30 mg/kg，未观察到与本品相关的肿瘤性和非肿瘤性病变发生率增加。

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