【核准日期与修订日期】
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核准日期：2024年05月15日
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修订日期：2024年07月16日；2024年09月26日；2025年04月07日；2025年06月30日；2025年07月22日；2026年02月10日
【成份】
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活性成份：替尔泊肽
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化学名称：L-酪氨酰-2-甲基丙氨酰-L-α-谷氨酰-甘氨酰-L-苏氨酰-L-苯丙氨酰-L-苏氨酰-L-丝氨酰-L-α-天冬氨酰-L-酪氨酰-L-丝氨酰-L-异亮氨酰-2-甲基丙氨酰-L-亮氨酰-L-α-天冬氨酰-L-赖氨酰-L-异亮氨酰-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺-N⁶-[(22S)-22,42-二羧基-1,10,19,24-四氧-3,6,12,15-四氧杂-9,18,23-三氮杂四十二烷-1-基]-L-赖氨酰-L-丙氨酰-L-苯丙氨酰-L-缬氨酰-L-谷氨酰胺-L-色氨酸-L-亮氨酰-L-异亮氨酰-L-丙氨酰-甘氨酰-甘氨酰-L-脯氨酰-L-丝氨酰-L-丝氨酰-甘氨酰-L-丙氨酰-L-脯氨酰-L-脯氨酰-L-脯氨酰-L-脯氨酰-L-丝氨酸酰胺
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分子式：C₂₂₅H₃₄₈N₄₈O₆₈
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分子量：4813.45
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辅料：氯化钠、磷酸氢二钠七水合物、盐酸、氢氧化钠、注射用水。
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【给药调整与注意事项】
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如需调整每周给药日期，两次给药间隔应至少为3天（72小时）。
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遗漏给药处理：若遗漏一次给药，应在遗漏后4天（96小时）内尽快补服；若超过4天，则跳过本次漏服，按原计划日期进行下一次给药，恢复常规每周一次给药方案即可。
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给药时间与部位：每周任意时间均可给药，无需考虑进餐时间；可选择腹部、大腿自行注射，或由他人在上臂后侧注射，每次注射需轮换部位。
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使用前需检查外观：溶液应澄清，为无色至淡黄色，如发现异物或变色不得使用。
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特殊人群：尚未确定18岁以下患者用药的安全性和有效性；无需根据年龄、性别、人种、族裔、体重调整剂量。
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联合用药注意：与胰岛素联合使用时，二者不得混合，需分别单独注射，可在相同身体区域注射但部位不可过近；与二甲双胍联用时无需调整二甲双胍剂量；与磺脲类药物或胰岛素联用时，需考虑下调磺脲类或胰岛素剂量以降低低血糖风险，调整期间需加强自我血糖监测。
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肝肾功能损害患者：肾功能损害（含终末期肾病）及肝功能损害患者均无需调整剂量，但重度肾功能损害、终末期肾病及重度肝功能损害患者用药经验有限，需谨慎使用。
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用药前需接受正确的注射技术培训，完整操作说明见随附使用指南。
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【不良反应】
以下严重不良反应详见【注意事项】：
甲状腺C细胞肿瘤风险
急性胰腺炎
与胰岛素促泌剂或胰岛素联用时的低血糖
超敏反应
因血容量减少导致的急性肾损伤
重度胃肠道不良反应
急性胆囊疾病
糖尿病视网膜病变并发症（有糖尿病视网膜病变病史患者）
肥胖或超重患者的自杀行为和意念
与全身麻醉或深度镇静有关的肺误吸
临床试验中观察到的不良反应
临床试验在不同条件下开展，不同试验的不良反应发生率不可直接比较，也无法反映实际应用中的发生率。
1. 2型糖尿病患者相关临床试验
（1）2项安慰剂对照试验汇总（SURPASS-1单药治疗、SURPASS-5联合基础胰岛素±二甲双胍）
共718例患者接受替尔泊肽治疗，平均暴露时长36.6周。患者平均年龄58岁，4%≥75岁，54%为男性；57%为白人，27%为亚裔，13%为美洲印第安人/阿拉斯加原住民，3%为黑人或非裔美国人；25%为西班牙裔或拉美裔；糖尿病平均病程9.1年，平均HbA1c 8.1%；13%基线存在视网膜病变；53%基线eGFR≥90 mL/min/1.73 m²，39%为60~90 mL/min/1.73 m²，7%为45~60 mL/min/1.73 m²，1%为30~45 mL/min/1.73 m²。
（2）7项对照临床试验汇总（含上述2项及SURPASS-2、-3、-4及日本试验）
共5119例2型糖尿病患者接受替尔泊肽治疗，平均治疗时长为48.1周。患者平均年龄58岁，4%≥75岁，58%为男性；65.3%为白人，24.1%为亚裔，6.8%为美洲印第安人/阿拉斯加原住民，3.1%为黑人或非裔美国人；38%为西班牙裔或拉美裔；糖尿病平均病程9.1年，平均HbA1c 8.3%；15%基线存在视网膜病变；52.1%基线eGFR≥90 mL/min/1.73 m²，40.3%为60~90 mL/min/1.73 m²，6.0%为45~60 mL/min/1.73 m²，1.4%为30~45 mL/min/1.73 m²。
（3）常见不良反应
表1 安慰剂对照试验中≥5%接受替尔泊肽治疗的2型糖尿病患者报告的不良反应
不良反应
（4）胃肠道不良反应
2项安慰剂对照汇总试验：替尔泊肽组胃肠道不良反应发生率高于安慰剂组（安慰剂组20.4%，5 mg组37.1%，10 mg组39.6%，15 mg组43.6%）；因胃肠道不良反应停药的比例分别为3.0%、5.4%、6.6%，安慰剂组为0.4%。多数恶心、呕吐、腹泻发生于剂量递增期，随时间推移减少。此外嗳气（0.4%、3.0%、2.5%、3.3%）、肠胃气胀（0%、1.3%、2.5%、2.9%）、胃食管反流病（0.4%、1.7%、2.5%、1.7%）、腹胀（0.4%、0.4%、2.9%、0.8%）发生率也高于安慰剂组。
7项汇总试验：胃肠道不良反应特征与上述一致。
（5）低血糖
表3 2型糖尿病患者安慰剂对照试验低血糖不良反应发生率
*重度低血糖定义：需他人协助给予碳水化合物、胰高血糖素或其他复苏措施的事件。
与磺脲类联用时低血糖更常见：104周试验中，5 mg、10 mg、15 mg组血糖<3.0 mmol/L发生率分别为13.8%、9.9%、12.8%，重度低血糖发生率分别为0.5%、0%、0.6%。
针对BMI≥27 kg/m²的2型糖尿病患者试验中，替尔泊肽组低血糖发生率4.2%，安慰剂组1.3%。
（6）其他不良反应
急性胰腺炎：临床研究中13例接受替尔泊肽治疗的患者确诊14例急性胰腺炎（0.23例/100暴露年），3例对照患者确诊3例（0.11例/100暴露年）。
低血压：肥胖/超重患者试验中，替尔泊肽组低血压发生率1.6%，安慰剂组0.1%；联合降压治疗患者中发生率2.2%，未联合者1.2%，且与胃肠道不良反应、脱水相关。
心率增加：2型糖尿病汇总试验中，替尔泊肽组心率平均增加2~4次/分，安慰剂组增加1次/分；窦性心动过速（基线心率增加≥15次/分）比例分别为4.6%、5.9%、10%，安慰剂组4.3%；中国患者为主的SURPASS-AP-Combo研究中对应比例为3.9%、10.1%、11.4%，甘精胰岛素组4.5%。肥胖/超重试验中，替尔泊肽组心率平均增加1~3次/分，安慰剂组无变化。
感觉紊乱：2型糖尿病汇总试验中，替尔泊肽各组均为0.4%，安慰剂组无报告；SURMOUNT-1和-2汇总试验中，发生率分别为0.2%、0.2%、0.4%，安慰剂组0.1%。
味觉倒错：2型糖尿病汇总试验中替尔泊肽组0.1%，安慰剂组0%；SURMOUNT-1和-2汇总试验中替尔泊肽组0.4%，安慰剂组0%。
口干：SURMOUNT-1和-2汇总试验中替尔泊肽组1%，安慰剂组0.1%。
超敏反应：2型糖尿病汇总试验中替尔泊肽组3.2%，安慰剂组1.7%；上市后可见速发严重过敏反应、血管性水肿。肥胖/超重试验中，速发型超敏反应发生率2.1%，非速发型3.5%，安慰剂组分别为0.4%、2.7%；有抗替尔泊肽抗体的患者发生率6.2%，无抗体者3%。
注射部位反应：2型糖尿病汇总试验中替尔泊肽组3.2%，安慰剂组0.4%；有抗替尔泊肽抗体的患者发生率4.6%，无抗体者0.7%。肥胖/超重试验中，有抗体者发生率11.3%，无抗体者1%。
毛发脱落：肥胖/超重试验中女性发生率7.1%，男性0.5%；安慰剂组女性1.3%，男性0%。无患者因该不良反应停药。
急性肾损伤：肥胖/超重试验中替尔泊肽组0.5%，安慰剂组0.2%。
急性胆囊疾病：2型糖尿病汇总试验中替尔泊肽组0.6%，安慰剂组0%；肥胖/超重试验中胆石症1.1%（安慰剂1.0%），胆囊炎0.7%（安慰剂0.2%），胆囊切除术0.2%（安慰剂0%）。
实验室异常：2型糖尿病试验中胰淀粉酶较基线升高33%~38%，脂肪酶升高31%~42%；肥胖/超重试验中胰淀粉酶升高20%~25%，脂肪酶升高28%~35%；无胰腺炎其他征象时，单纯酶升高临床意义不明确。偶见血降钙素升高。
2. 肥胖或超重患者相关临床试验
共2519例患者接受替尔泊肽治疗，最长暴露72周，含4周停药随访。患者平均年龄47岁，37%为男性；72%为白人，12%为亚裔，8%为黑人或非裔美国人，7%为美洲印第安人/阿拉斯加原住民；51%为西班牙裔或拉美裔；平均BMI 37.4 kg/m²，29%≥40 kg/m²；41%合并高血压，37%合并血脂异常，30%处于糖尿病前期，25%合并2型糖尿病，7%合并阻塞性睡眠呼吸暂停，4%合并心血管疾病。
5 mg、10 mg、15 mg组因不良反应停药比例分别为4.8%、6.3%、6.7%，安慰剂组3.4%，多数停药发生于治疗初期，以胃肠道不良反应为主。
表2 ≥2%接受替尔泊肽治疗的肥胖/超重成人中发生率高于安慰剂的不良反应
注释：
ᵃ 含腹泻、排便频率增加；
ᵇ 含便秘、硬便；
ᶜ 含腹部不适、腹痛、下腹痛、上腹痛、腹部触痛；
ᵈ 含注射部位瘀青、红斑、瘙痒、疼痛、皮疹、注射部位反应；
ᵉ 含乏力、疲劳、困倦、难受；
ᶠ 含血压降低、低血压、直立性低血压。
胃肠道不良反应发生率：替尔泊肽各组均为56%，安慰剂组30%；因胃肠道不良反应停药比例分别为1.9%、3.3%、4.3%，安慰剂组0.5%。多数胃肠道反应发生于剂量递增期，随时间推移减少。
3. 阻塞性睡眠呼吸暂停（OSA）患者相关临床试验
两项随机双盲安慰剂对照试验共纳入467例中重度OSA伴肥胖成人：
研究1（N=234）：不能/不愿使用气道正压通气（PAP）治疗，平均年龄48岁，67%为男性；
研究2（N=235）：接受PAP治疗，平均年龄52岁，72%为男性。
替尔泊肽10 mg或15 mg每周一次给药的不良反应特征与SURMOUNT-1、-2体重管理试验一致。
4. 免疫原性
2型糖尿病患者：5025例患者中51.1%产生治疗期间抗药抗体（TE ADAs），38.3%为持续性抗体；1.9%产生抗GIP受体中和抗体，2.1%产生抗GLP-1受体中和抗体；0.9%产生抗天然GIP中和抗体，0.4%产生抗天然GLP-1中和抗体。
肥胖/超重及OSA患者：体重管理试验2467例患者中64.5%检出抗替尔泊肽抗体，40%产生抗天然GIP交叉反应抗体，16.5%产生抗天然GLP-1交叉反应抗体；2.8%产生抗GIP受体中和抗体，2.7%产生抗GLP-1受体中和抗体，0.8%产生抗天然GIP中和抗体，0.1%产生抗天然GLP-1中和抗体。OSA试验226例患者中60.6%检出抗体，37.2%产生抗天然GIP交叉反应抗体，19.5%产生抗天然GLP-1交叉反应抗体，无患者产生受体或天然配体中和抗体。
目前未发现抗体对药代动力学或疗效有临床显著影响，但有抗体者超敏反应、注射部位反应发生率更高。
5. 上市后经验
以下不良反应来自规模不确定的自发报告，无法估算发生率或确定与用药的因果关系：
超敏反应：速发严重过敏反应、血管性水肿（罕见，≥0.01%且<0.1%）；
胃肠道：急性胰腺炎、出血性/坏死性胰腺炎（有时致死）、肠梗阻；
肺部：接受GLP-1受体激动剂者全身麻醉/深度镇静时发生肺误吸；
肾脏：急性肾衰竭或慢性肾衰竭恶化（有时需血液透析）；
皮肤及皮下组织：脱发。
【禁忌】
以下患者禁用本品：
有甲状腺髓样癌（MTC）个人既往病史或家族史，或患有2型多发性内分泌腺瘤综合征（MEN 2）的患者（见【注意事项】）。
已知对替尔泊肽或任何辅料存在严重超敏反应的患者。
【注意事项】
1. 甲状腺C细胞肿瘤风险
为期2年的大鼠试验中，临床暴露水平下替尔泊肽呈剂量和时间依赖性增加雌雄大鼠甲状腺C细胞肿瘤（腺瘤和癌）发生率，但目前尚不确定该结果是否适用于人类。
禁用于MTC个人/家族史或MEN 2患者，需告知患者MTC潜在风险及甲状腺肿瘤症状（颈部肿块、吞咽困难、呼吸困难、持续声音嘶哑）。
目前尚未明确定期监测血清降钙素或甲状腺超声对MTC早期筛查的价值，血清降钙素显著升高（通常>50 ng/L）或发现甲状腺结节时需进一步检查。
2. 急性胰腺炎
接受GLP-1受体激动剂或本品治疗者曾观察到急性胰腺炎（含致死性出血性/坏死性胰腺炎）。用药后需密切监测胰腺炎体征（持续重度腹痛，可放射至背部，伴或不伴呕吐），疑似胰腺炎需立即停药并给予相应治疗。
3. 低血糖
与胰岛素促泌剂（如磺脲类）或胰岛素联用的2型糖尿病患者低血糖（含重度低血糖）风险升高。与磺脲类联用时低血糖发生率可达10.3%，未联用者为2.1%。需通过减少磺脲类或胰岛素剂量降低风险，告知患者低血糖相关症状，指导自我血糖监测。
4. 超敏反应
曾有严重超敏反应（速发严重过敏反应、血管性水肿）报告。肥胖/超重试验中替尔泊肽组重度超敏反应发生率0.1%，安慰剂组0。发生超敏反应需立即就医并停药，对替尔泊肽或辅料有严重超敏反应史者禁用，有GLP-1受体激动剂血管性水肿/速发严重过敏史者慎用。
5. 因血容量减少导致的急性肾损伤
胃肠道不良反应可能导致脱水，进而诱发急性肾损伤（部分需血液透析）。需告知患者脱水风险，老年人尤其需注意预防体液丢失和电解质紊乱。用药初期及剂量递增期需监测肾功能，尤其脱水高风险人群。
6. 重度胃肠道不良反应
替尔泊肽可能引发重度胃肠道不良反应，不推荐重度胃轻瘫患者使用。2型糖尿病汇总试验中重度胃肠道不良反应发生率：5 mg组1.3%，10 mg组0.4%，15 mg组1.2%，安慰剂组0.9%；肥胖/超重试验中分别为1.7%、2.5%、3.1%，安慰剂组1%。
7. 急性胆囊疾病
GLP-1受体激动剂临床试验及上市后均有胆石症、胆囊炎报告，体重大幅快速下降会升高发病风险。疑似胆囊炎需完善胆囊检查并随访。2型糖尿病试验中替尔泊肽组急性胆囊疾病发生率0.6%，安慰剂组0%；肥胖/超重试验中胆石症1.1%（安慰剂1.0%），胆囊炎0.7%（安慰剂0.2%），胆囊切除术0.2%（安慰剂0）。
8. 糖尿病视网膜病变并发症
血糖控制快速改善可能导致糖尿病视网膜病变一过性加重，有视网膜病变病史者用药期间需密切监测病情。尚未在需紧急治疗的非增殖性/增殖性视网膜病变、糖尿病黄斑水肿患者中开展研究。
9. 自杀行为和意念
其他长期体重管理产品临床试验曾报告自杀行为和意念。需监测肥胖/超重患者是否出现抑郁或恶化、自杀想法/行为、情绪/行为异常，出现自杀想法需停药，有自杀企图或主动自杀意念史者避免使用。
10. 与全身麻醉或深度镇静有关的肺误吸
本品可延缓胃排空，GLP-1受体激动剂上市后曾报告患者遵守术前禁食要求仍出现胃内容物残留并引发肺误吸。择期手术/操作前需告知医护人员正在使用本品，目前尚无明确证据支持调整术前禁食方案或暂停用药可降低风险。
11. 其他注意
不适用于1型糖尿病治疗。
孕妇仅在潜在获益大于胎儿风险时使用，肥胖/超重患者妊娠期不应使用本品减重，发现妊娠需停药。
哺乳期妇女用药需综合考虑母乳喂养获益、母亲临床需求及药物对婴儿的潜在风险。
【孕妇及哺乳期妇女用药】
妊娠
风险总结：目前妊娠用药数据有限，不足以评估重大出生缺陷、流产或其他不良母婴结局风险。动物试验显示妊娠期间暴露可能对胎儿造成风险。2型糖尿病合并HbA1c>7%的女性重大出生缺陷背景风险6%~10%，HbA1c>10%者可达20%~25%；肥胖/超重人群重大出生缺陷和流产风险高于普通人群。
临床注意事项：妊娠期糖尿病控制不佳会升高母亲酮症酸中毒、先兆子痫、流产、早产风险，也会升高胎儿重大出生缺陷、死产、巨大儿风险。妊娠期间所有女性（含肥胖/超重者）均需根据孕前体重适当增加体重，体重下降对孕妇无益且可能危害胎儿。
动物数据：大鼠器官形成期给药0.5 mg/kg（MRHD的0.5倍）可见胎仔畸形、发育异常、体重下降，伴母体体重和摄食量减少；家兔器官形成期给药0.1 mg/kg（MRHD的0.2倍）可见胎仔体重下降，伴母体摄食量和体重下降；大鼠围产期给药0.25 mg/kg可见子代出生后体重显著降低。
哺乳
风险总结：哺乳期女性单次注射5 mg后，171份母乳样本中164份未检出替尔泊肽，其余7份累计检出量不足给药剂量的0.02%，末次可测浓度出现在给药后第5天。目前无数据表明替尔泊肽会影响母乳喂养婴儿或乳汁分泌，需结合母乳喂养获益、母亲临床需求综合判断。
【儿童用药】
尚未确定本品在18岁以下患者中的安全性和有效性。
【老年用药】
2型糖尿病汇总试验中30.1%患者≥65岁，4.1%≥75岁，与年轻患者相比安全性有效性无总体差异，不排除部分老年人敏感性更高。
肥胖/超重试验中9.0%患者≥65岁，0.5%≥75岁，与年轻患者无总体差异。
OSA试验未纳入足够≥65岁患者，无法明确其与年轻患者的反应差异。
【药物相互作用】
与胰岛素促泌剂/胰岛素联用：替尔泊肽可降低血糖，起始治疗时需考虑减少磺脲类或胰岛素剂量，降低低血糖风险。
与口服药物联用：本品可延缓胃排空，可能影响同服药物的吸收，与疗效依赖阈值浓度或治疗窗窄的药物（如华法林）联用需密切监测。
与激素避孕药联用：建议口服激素避孕药使用者换用非口服避孕方式，或起始本品治疗、每次剂量递增后的前4周，在原有口服避孕基础上增加屏障避孕措施；非口服激素避孕方式不受影响。
【药物过量】
如发生药物过量，需根据临床症状给予支持治疗。鉴于替尔泊肽半衰期约5天，需对相关症状观察和治疗一段时间。
【临床药理】
药效学
血糖控制：降低2型糖尿病患者空腹及餐后血糖，减少食物摄入、降低体重。
胰岛素分泌：以葡萄糖依赖性方式增强第一时相和第二时相胰岛素分泌。
胰岛素敏感性：治疗28周后高胰岛素正葡萄糖钳夹试验显示全身胰岛素敏感性增强。
胰高血糖素分泌：治疗28周后降低空腹及餐后胰高血糖素浓度，15 mg剂量可使空腹胰高血糖素降低28%，混合餐后胰高血糖素AUC降低43%，安慰剂无变化。
胃排空：延缓胃排空，首次给药后作用最明显，随时间减弱，可延缓餐后葡萄糖吸收、降低餐后血糖。
长期体重管理：降低体重，脂肪量降幅大于瘦体重，降低能量摄入，作用与调节食欲相关。
药代动力学
健康受试者、2型糖尿病患者、肥胖/超重患者、OSA伴肥胖患者的药代动力学特征相似，每周一次给药4周后达稳态，暴露量与剂量成正比。
药代特征与国外人群一致，具体参数见表4。
表4 替尔泊肽在中国2型糖尿病患者中的药代动力学参数
注：tₘₐₓ为观察到最大浓度的时间，t₁/₂为半衰期，Cₘₐₓ为最大浓度，AUC₍₀₋₁₆₈ₕ₎为0~168小时浓度-时间曲线下面积，CL/F为表观清除率，Vₛₛ/F为表观分布容积；数值为几何均值（几何变异系数%）；ᵃ为中位值（范围）；ᵇ为几何均值（范围）；ᶜN=8。
药物相互作用研究
体外研究显示替尔泊肽抑制/诱导CYP酶或药物转运体的能力较弱，主要通过延缓胃排空影响同服口服药物吸收：首次给予5 mg替尔泊肽可使对乙酰氨基酚Cₘₐₓ降低50%~55%，tₘₐₓ推迟1小时，连续给药4周后无显著影响，总暴露量（AUC₀₋₂₄ₕ）不受影响；与口服复方避孕药（0.035 mg炔雌醇+0.25 mg诺孕酯）同服时，炔雌醇、诺孕酯、诺孕曲明Cₘₐₓ分别降低59%、66%、55%，AUC分别降低20%、21%、23%，tₘₐₓ推迟2.5~4.5小时。
【临床试验】
1. 2型糖尿病血糖控制相关试验
（1）SURPASS-1：单药治疗（40周，双盲安慰剂对照）
478例饮食运动控制不佳的患者随机接受替尔泊肽5 mg、10 mg、15 mg或安慰剂每周一次治疗。患者平均年龄54岁，52%为男性，糖尿病平均病程5年，平均BMI 32 kg/m²。
表5 SURPASS-1研究40周结果
标注：**p<0.001（经多重性校正优效）；†p<0.05、††p<0.001（未校正多重性）；#p<0.05、##p<0.001（未校正多重性，与基线比）。
（2）SURPASS-2：联合二甲双胍（40周，活性对照开放标签，替尔泊肽剂量设盲）
1879例患者随机接受替尔泊肽5 mg、10 mg、15 mg或司美格鲁肽1 mg每周一次，均联合二甲双胍治疗。患者糖尿病平均病程9年。
表6 SURPASS-2研究40周结果
标注：*p<0.001、p<0.05（经多重性校正优效）；†p<0.05、††p<0.001（未校正多重性，与司美格鲁肽比）；#p<0.05、##p<0.001（未校正多重性，与基线比）。
（3）SURPASS-AP-Combo：联合二甲双胍±磺脲类（40周，活性对照开放标签）
917例患者随机接受替尔泊肽5 mg、10 mg、15 mg或滴定甘精胰岛素每周一次，均联合二甲双胍±磺脲类治疗，47.5%基线使用磺脲类。甘精胰岛素起始剂量6 U/日，按空腹血糖<5.6 mmol/L目标滴定，第40周平均剂量25 U/日。患者糖尿病平均病程8年。
表7 SURPASS-AP-Combo研究40周结果
标注：*p<0.001、p<0.05（经多重性校正优效）；†p<0.05、††p<0.001（未校正多重性，与甘精胰岛素比）；#p<0.05、##p<0.001（未校正多重性，与基线比）。
（4）SURPASS-3：联合二甲双胍±SGLT2i（52周，活性对照开放标签）
1444例患者随机接受替尔泊肽5 mg、10 mg、15 mg或滴定德谷胰岛素每周一次，均联合二甲双胍±SGLT2i，32%基线使用SGLT2i。德谷胰岛素起始剂量10 U/日，按空腹血糖<5 mmol/L目标滴定，第52周平均剂量49 U/日。患者糖尿病平均病程8年，平均BMI 34 kg/m²，平均年龄57岁，56%为男性。
表8 SURPASS-3研究52周结果
标注：**p<0.001（经多重性校正优效）；†p<0.05、††p<0.001（未校正多重性，与德谷胰岛素比）；#p<0.05、##p<0.001（未校正多重性，与基线比）。
（5）SURPASS-4：联合1~3种口服降糖药（104周，活性对照开放标签，主要终点52周）
2002例伴心血管风险的2型糖尿病患者，在二甲双胍（95%）、磺脲类（54%）、SGLT2i（25%）背景治疗下随机接受替尔泊肽5 mg、10 mg、15 mg或滴定甘精胰岛素每日一次治疗。甘精胰岛素起始剂量10 U/日，按空腹血糖<5.6 mmol/L目标滴定，第52周平均剂量44 U/日。患者糖尿病平均病程12年，平均BMI 33 kg/m²，平均年龄64岁，63%为男性。
表9 SURPASS-4研究52周结果
标注：**p<0.001（经多重性校正优效）；†p<0.05、††p<0.001（未校正多重性，与甘精胰岛素比）；#p<0.05、##p<0.001（未校正多重性，与基线比）。
（6）SURPASS-5：联合滴定基础胰岛素±二甲双胍（40周，双盲安慰剂对照）
475例使用甘精胰岛素±二甲双胍控制不佳的患者随机接受替尔泊肽5 mg、10 mg、15 mg或安慰剂每周一次治疗。甘精胰岛素按空腹血糖<5.6 mmol/L目标滴定，基线中位剂量34 U/日，第40周替尔泊肽5 mg、10 mg、15 mg、安慰剂组中位剂量分别为38、36、29、59 U/日。患者糖尿病平均病程13年，平均BMI 33 kg/m²，平均年龄61岁，56%为男性。
表10 SURPASS-5研究40周结果
标注：**p<0.001（经多重性校正优效）；†p<0.05、††p<0.001（未校正多重性，与安慰剂比）；#p<0.05、##p<0.001（未校正多重性，与基线比）。
（7）SURPASS-CN-INS：中国患者联合滴定基础胰岛素±二甲双胍±SGLT2i（40周，双盲安慰剂对照）
257例使用甘精胰岛素±二甲双胍±SGLT2i控制不佳的中国患者随机接受替尔泊肽5 mg、10 mg、15 mg或安慰剂每周一次治疗。甘精胰岛素按空腹血糖≤5.6 mmol/L目标滴定，基线中位剂量20 U/日，第40周替尔泊肽5 mg、10 mg、15 mg、安慰剂组中位剂量分别为26、22、22、38 U/日。患者糖尿病平均病程12年，平均BMI 27 kg/m²，平均年龄57岁，61%为男性。
表11 SURPASS-CN-INS研究40周结果
标注：*p<0.001、p<0.05（经多重性校正优效）。
2. 长期体重管理相关试验
（1）SURMOUNT-1：非2型糖尿病肥胖/超重人群（72周，双盲安慰剂对照）
2539例BMI≥30 kg/m²，或BMI≥27 kg/m²且合并至少1种体重相关合并症的非2型糖尿病患者随机接受替尔泊肽5 mg、10 mg、15 mg或安慰剂每周一次治疗，起始2.5 mg，每4周递增2.5 mg至目标剂量。患者平均年龄45岁，67.5%为女性，平均体重104.8 kg，平均BMI 38.0 kg/m²。
表12 SURMOUNT-1研究72周结果
标注：†与基线比p<0.001；**与安慰剂比p<0.001（经多重性校正）；##与安慰剂比p<0.001（未校正多重性）。
SURMOUNT-1汇总分析显示，替尔泊肽组收缩压（-8.1 mmHg vs 安慰剂-1.3 mmHg）、甘油三酯（-27.6% vs -6.3%）、非高密度脂蛋白胆固醇（-11.3% vs -1.8%）、高密度脂蛋白胆固醇（7.9% vs 0.3%）、空腹胰岛素（-46.9% vs -9.7%）改善均显著优于安慰剂组；DEXA亚组研究显示体重减轻主要来自脂肪量（含内脏脂肪）减少，瘦体重降幅更小，身体成分改善。
（2）SURMOUNT-2：2型糖尿病合并肥胖/超重人群（72周，双盲安慰剂对照）
938例BMI≥27 kg/m²的2型糖尿病患者随机接受替尔泊肽10 mg、15 mg或安慰剂每周一次治疗，起始2.5 mg，每4周递增2.5 mg至目标剂量。患者平均年龄54岁，50.7%为女性，平均体重100.7 kg，平均BMI 36.1 kg/m²。
表13 SURMOUNT-2研究72周结果
标注：†与基线比p<0.001；**与安慰剂比p<0.001（经多重性校正）；##与安慰剂比p<0.001（未校正多重性）。
SURMOUNT-2汇总分析显示，替尔泊肽组收缩压（-7.2 mmHg vs 安慰剂-1.0 mmHg）、甘油三酯（-28.6% vs -5.8%）、非高密度脂蛋白胆固醇（-6.6% vs 2.3%）、高密度脂蛋白胆固醇（8.2% vs 1.1%）改善均显著优于安慰剂组。
（3）SURMOUNT-CN：中国非2型糖尿病肥胖/超重人群（52周，双盲安慰剂对照）
210例肥胖（BMI≥28 kg/m²）或超重（BMI≥24 kg/m²且合并至少1种体重相关合并症）的中国非2型糖尿病患者随机接受替尔泊肽10 mg、15 mg或安慰剂每周一次治疗，起始2.5 mg，每4周递增2.5 mg至目标剂量。患者平均年龄36岁，49.0%为女性，平均体重91.8 kg，平均BMI 32.3 kg/m²。
表14 SURMOUNT-CN研究52周结果
标注：†与基线比p<0.05、††与基线比p<0.001；**与安慰剂比p<0.001（经多重性校正）；##与安慰剂比p<0.001（未校正多重性）。
SURMOUNT-CN汇总分析显示，替尔泊肽组收缩压（-9.6 mmHg vs 安慰剂-3.5 mmHg）、甘油三酯（-36.8% vs -3.1%）、非高密度脂蛋白胆固醇（-13.4% vs -1.7%）、高密度脂蛋白胆固醇（10.6% vs 2.5%）、空腹胰岛素（-45.0% vs -1.5%）改善均显著优于安慰剂组。
3. 阻塞性睡眠呼吸暂停（OSA）相关试验
两项52周随机双盲安慰剂对照试验共纳入469例中重度OSA（AHI≥15）伴肥胖成人：
研究1：234例不能/不愿使用PAP治疗的患者，平均年龄48岁，67%为男性，基线平均AHI 51.5次/小时，35.2%为中度OSA，63.1%为重度OSA。
研究2：235例接受PAP治疗的患者，平均年龄52岁，72%为男性，基线平均AHI 49.5次/小时，30.9%为中度OSA，68.2%为重度OSA。
两组患者均按1:1随机接受替尔泊肽（剂量20周内递增至10 mg或15 mg最大耐受剂量）或安慰剂治疗，全程接受低热量饮食及运动指导，研究2评估主要终点前需停用PAP 7天。
表15 OSA研究基线疾病特征
中度OSA：AHI≥15且<30次/小时；*重度OSA：AHI≥30次/小时。
表16 第52周OSA研究有效性结果
缩写：AHI=呼吸暂停-低通气指数；ESS=Epworth嗜睡量表；MTD=最大耐受剂量；ᶜ基于对数转换数据分析；ᵉ多重性控制优效p<0.001（未调整双侧）；***缓解或轻度无症状性OSA定义为AHI<5或AHI 5~14且ESS≤10。
无论年龄、性别、种族、基线BMI、基线OSA严重程度，替尔泊肽均能显著降低AHI，且收缩压、高敏C反应蛋白降幅均大于安慰剂组。
4. 其他临床评价
心血管风险：2~3期研究MACE-4（CV死亡、非致死性心肌梗死、非致死性卒中、不稳定型心绞痛住院）荟萃分析显示，替尔泊肽与CV事件风险增加无关（HR 0.81，95%CI 0.52~1.26）；SURMOUNT-1亚组分析显示各组MACE发生率无显著差异。
血压：SURPASS-AP-Combo中替尔泊肽使收缩压降低6.7~7.3 mmHg、舒张压降低3.4~4.0 mmHg，甘精胰岛素仅分别降低1.1 mmHg、0.9 mmHg；SURMOUNT-CN中替尔泊肽使收缩压降低7.4~10.3 mmHg、舒张压降低4.7~6.6 mmHg，安慰剂分别降低3.2 mmHg、1.4 mmHg。
心率：SURPASS-AP-Combo中替尔泊肽使心率增加2.2~4.8次/分，甘精胰岛素增加0.7次/分；SURMOUNT-CN中替尔泊肽使心率增加2.9~4.1次/分，安慰剂下降0.6次/分。
胰酶：SURPASS-AP-Combo中替尔泊肽使胰淀粉酶升高31.4%~39.4%、脂肪酶升高24.7%~38.5%，甘精胰岛素仅分别升高1.1%、降低11.1%；SURMOUNT-CN中替尔泊肽使胰淀粉酶升高18.2%~26.5%、脂肪酶升高23.8%~33.1%，安慰剂分别升高5.6%、3.3%；无单纯胰酶升高伴胰腺炎征象的病例。
甘油三酯：SURPASS-AP-Combo中替尔泊肽使甘油三酯降低25.8%~29.8%，甘精胰岛素降低6.8%；SURMOUNT-1中替尔泊肽使甘油三酯降低24%~31%，安慰剂降低6%。
血糖达标且无临床意义低血糖比例：SURPASS-AP-Combo和SURPASS-2中，HbA1c<5.7%的患者中分别有96.1%、99.4%未发生临床意义低血糖。
患者报告结局：SURPASS-AP-Combo和SURPASS-2中替尔泊肽在多数生活质量量表中评分改善优于司美格鲁肽和甘精胰岛素；SURMOUNT-1和SURMOUNT-CN中替尔泊肽显著改善肥胖/超重患者的健康相关生活质量（含身体功能）。
【药理毒理】
药理作用
替尔泊肽是GIP受体和GLP-1受体双重激动剂，为经修饰的39肽，C20脂肪二酸基团修饰可结合白蛋白并延长半衰期。可选择性结合并激活GIP和GLP-1受体，以葡萄糖依赖性方式增强第一、第二时相胰岛素分泌，降低胰高血糖素水平；同时可作用于大脑食欲调节区域，减少能量摄入、降低体重。
毒理研究
遗传毒性：大鼠骨髓微核试验结果为阴性。
生殖毒性：生育力试验中，大鼠每周两次给药最高3 mg/kg（MRHD的2倍）未见对生育力、受孕的影响，但所有剂量组雌性大鼠可见发情间期延长、黄体数减少、着床数和活胎数减少，与摄食量、体重下降相关。妊娠大鼠器官形成期给药0.5 mg/kg（MRHD的0.5倍）可见胎仔畸形、发育异常、体重下降，伴母体摄食量、体重下降；妊娠兔器官形成期给药0.1 mg/kg（MRHD的0.2倍）可见母体死亡/流产、胎仔体重下降，与母体摄食量、体重下降相关。围产期试验中，大鼠给药0.25 mg/kg可见子代出生后体重显著降低。
致癌性：大鼠2年致癌试验中，≥0.15 mg/kg剂量组甲状腺C细胞腺瘤发生率显著升高，与人类相关性尚未明确；6个月rasH2转基因小鼠试验未见致癌性。
【贮藏】
避光，密闭，2~8℃保存，不得冷冻。必要时可在不超过30℃条件下，将原包装药品避光存放最多21天。
【包装】
一次性预填充注射笔，内置0.5 ml液体预灌封注射剂组合件（带注射针），预灌封注射器针筒为I型玻璃，一端以溴化丁基橡胶活塞封闭。2支/盒，4支/盒。
【有效期】
24个月
【执行标准】
JX20240031
【批准文号】
国药准字HJ20240020
国药准字HJ20240021
国药准字HJ20240022
国药准字HJ20240023
【上市许可持有人】
名称：Eli Lilly Nederland B.V.
注册地址：Papendorpseweg 83, 3528 BJ Utrecht, The Netherlands
【生产企业】
企业名称：Eli Lilly and Company
生产地址：Lilly Corporate Center Indianapolis, Indiana 46285 USA
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