安眠药雷美尔通/雷美替胺Rozerem片:适用中途觉醒用法用量、注意事项说明书

【雷美替胺简述】

雷美替胺(Ramelteon、Rozerem)是一种用于治疗以入睡困难为突出特征的失眠症的药物。它作为一种特异性褪黑素受体激动剂，能有效调节人体的睡眠 – 觉醒周期，帮助患者更快地进入睡眠状态，改善睡眠质量，且较少引起次日残留效应。雷美替胺由日本武田制药公司研发生产，凭借其独特的作用机制和良好的疗效，为众多饱受入睡困难困扰的失眠患者提供了新的治疗选择，在改善睡眠障碍领域发挥着重要作用。

【雷美替胺适应症】

雷美替胺适用于治疗以入睡困难为特征的失眠症。

支持其疗效的临床试验持续时间最长为 6 个月。最终的睡眠潜伏期正式评估在以下时间点进行：交叉研究中治疗 2 天后(仅限老年人)、6 周研究的第 5 周(成人和老年人)以及 6 个月研究结束时(成人和老年人)。

【雷美替胺用法用量】

1、成人剂量

雷美替胺的推荐剂量为 8 mg，在睡前 30 分钟内服用。建议不要与高脂餐同服或在高脂餐后立即服用。

雷美替胺的每日总剂量不应超过 8 mg。

2、肝功能损害患者的剂量

不建议重度肝功能损害患者使用 雷美替胺。中度肝功能损害患者应谨慎使用雷美替胺。

3、与其他药物联用的给药方式

雷美替胺不应与氟伏沙明联合使用。正在服用其他 CYP1A2 抑制药物的患者应谨慎使用 雷美替胺。

【雷美替胺不良反应】

最常见的不良反应(≥3%，比安慰剂更常见)是：嗜睡、头晕、疲劳、恶心和失眠加剧。

【雷美替胺禁忌症】

使用雷美替胺后出现血管性水肿的患者不应再次使用该药物。患者不应将雷美替胺与氟伏沙明同时服用。雷美替胺注意事项

1、严重过敏反应和类过敏反应

有报告显示，患者在服用雷美替胺的首次或后续剂量后，出现罕见的涉及舌头、声门或喉的血管性水肿病例。部分患者还出现呼吸困难、喉咙发紧、恶心呕吐等提示过敏反应的症状，部分患者需在急诊科接受治疗。若血管性水肿累及舌头、声门或喉，可能发生气道梗阻并导致死亡。使用雷美替胺后出现血管性水肿的患者不应再次使用该药物。

2、需评估合并症诊断

由于睡眠障碍可能是躯体和 / 或精神疾病的表现，因此只有在对患者进行仔细评估后，才可启动失眠的对症治疗。若治疗 7 至 10 天后失眠仍未缓解，可能提示存在原发性精神疾病和 / 或躯体疾病，需进一步评估。失眠加重或出现新的认知或行为异常，可能是未被识别的潜在精神或躯体疾病所致，需对患者进行进一步评估。在临床开发过程中，雷美替胺 曾出现失眠加重及认知和行为异常的情况。

3、异常思维和行为改变

已有报告显示，使用催眠药可能伴随多种认知和行为改变。在以抑郁为主要表现的患者中，有报告显示使用催眠药可能加重抑郁(包括自杀意念和自杀完成)。

使用雷美替胺曾报告出现幻觉，以及怪异行为、躁动、躁狂等行为改变。还可能意外出现健忘、焦虑及其他神经精神症状。

已有报告显示，使用催眠药可能出现复杂行为，如 “睡眠驾驶”(即服用催眠药后未完全清醒状态下驾驶)及其他复杂行为(如准备和进食食物、打电话或发生性行为)，且患者对这些事件失忆。饮酒和使用其他中枢神经系统抑制剂可能增加此类行为的风险。这些事件可能发生在首次使用催眠药或有催眠药使用经验的人群中。使用雷美替胺曾报告出现复杂行为。对于报告任何复杂睡眠行为的患者，应强烈考虑停用 雷美替胺。

4、中枢神经系统影响

患者服用雷美替胺后，应避免从事需要集中注意力的危险活动(如驾驶机动车或操作重型机械)。

服用雷美替胺后，患者的活动应仅限于为入睡做准备的必要事项。

应告知患者，不应将雷美替胺与酒精同服，因为酒精与雷美替胺联用可能产生叠加效应。

5、生殖影响

目前尚不清楚长期或长期间歇性使用雷美替胺对发育中人体的生殖轴有何影响。

6、合并疾病患者的使用

尚未在重度睡眠呼吸暂停患者中研究 雷美替胺，不建议此类人群使用。重度肝功能损害患者不应使用 雷美替胺。

7、实验室检查

【监测】

无需进行标准监测。

对于出现不明原因闭经、乳溢、性欲降低或生育问题的患者，应考虑酌情评估催乳素水平和睾酮水平。

对实验室检查的干扰

目前尚未发现雷美替胺会干扰常用临床实验室检查。此外，体外数据显示，在两种标准尿液药物筛查方法中，雷美替胺不会导致苯二氮䓬类、阿片类、巴比妥类、可卡因、大麻素或苯丙胺类药物的假阳性结果。

【雷美替胺特殊人群用药】

1、妊娠期

上市后报告中，孕妇使用雷美替胺的数据未发现药物相关的重大出生缺陷、流产或母婴不良结局风险。在动物研究中，基于体表面积(mg/m²)计算，当剂量超过推荐人体剂量(RHD)8 mg / 天的 36 倍时，雷美替胺在大鼠中产生发育毒性证据，包括致畸作用。

2、哺乳期

尚无关于雷美替胺及其代谢物在人乳中的存在情况、对母乳喂养婴儿的影响或对乳汁分泌影响的数据。雷美替胺及其代谢物存在于大鼠乳汁中。当药物存在于动物乳汁中时，很可能也会存在于人乳中。由于雷美替胺的作用机制，母乳喂养婴儿可能存在嗜睡风险。应综合考虑母乳喂养对婴儿发育和健康的益处、母亲对雷美替胺的临床需求，以及雷美替胺或母亲基础疾病可能对母乳喂养婴儿产生的潜在不良影响。

3、儿科用药

雷美替胺在儿科患者中的安全性和有效性尚未确立。在确定该产品可安全用于青春期前和青春期患者之前，还需进一步研究。

4、老年用药

在双盲、安慰剂对照疗效试验中，共有 654 名接受雷美替胺治疗的受试者年龄≥65 岁，其中 199 名≥75 岁。老年受试者与年轻成人受试者在安全性或有效性上未观察到总体差异。

一项针对老年失眠受试者(n=33)的双盲、随机、安慰剂对照研究，评估了单次剂量雷美替胺对午夜觉醒后平衡、移动和记忆功能的影响(未研究多次给药的影响)。与安慰剂相比，夜间给予 8 mg雷美替胺未损害午夜的平衡、移动或记忆功能。但从该研究中无法明确知晓雷美替胺对老年人夜间平衡的影响。

5、慢性阻塞性肺疾病

在一项交叉设计研究中，对轻度至中度慢性阻塞性肺疾病(COPD)受试者(n=26)给予单次 16 mg 剂量雷美替胺或安慰剂，评估其呼吸抑制作用;在另一项研究中，对中度至重度 COPD 患者(定义为一秒用力呼气容积(FEV1)/ 用力肺活量比值<70%、FEV1<预计值的 80% 且对沙丁胺醇的可逆性<12%，n=25)采用交叉设计给予 8 mg雷美替胺或安慰剂，评估其对呼吸参数的影响。通过动脉血氧饱和度(SaO2)测量，单次剂量雷美替胺对轻度至重度 COPD 受试者无明显呼吸抑制作用。尚无多次剂量雷美替胺对 COPD 患者呼吸影响的数据，从该研究中无法明确知晓其对 COPD 患者的呼吸抑制作用。

6、睡眠呼吸暂停

采用交叉设计对轻度至中度阻塞性睡眠呼吸暂停受试者(n=26)给予 16 mg雷美替胺或安慰剂，评估其作用。夜间给予 16 mg雷美替胺与安慰剂相比，在呼吸暂停低通气指数(主要结局指标)、呼吸暂停指数、低通气指数、中枢性呼吸暂停指数、混合性呼吸暂停指数和阻塞性呼吸暂停指数方面无差异。单次剂量雷美替胺不会加重轻度至中度阻塞性睡眠呼吸暂停。尚无多次剂量雷美替胺对睡眠呼吸暂停患者呼吸影响的数据，从该研究中无法明确知晓其对轻度至中度睡眠呼吸暂停患者病情加重的影响。

尚未在重度阻塞性睡眠呼吸暂停受试者中研究 雷美替胺，不建议此类患者使用。

7、肝功能损害

轻度肝功能损害受试者的雷美替胺暴露量增加 4 倍，中度肝功能损害受试者增加超过 10 倍。中度肝功能损害患者应谨慎使用雷美替胺。不建议重度肝功能损害患者使用 雷美替胺。

8、肾功能损害

未观察到肾功能损害对母体药物或 M-II 的 Cmax 和 AUC0-t 产生影响。肾功能损害患者无需调整雷美替胺剂量。

【雷美替胺药物相互作用】

1、其他药物对雷美替胺的影响

氟伏沙明(强效 CYP1A2 抑制剂)

与单独使用雷美替胺相比，氟伏沙明与雷美替胺联用时，雷美替胺的 AUC0-inf(药时曲线下面积)增加约 190 倍，Cmax(峰浓度)增加约 70 倍。雷美替胺 不应与氟伏沙明联合使用。尚未充分研究其他弱效 CYP1A2 抑制剂，正在服用弱效 CYP1A2 抑制剂的患者应谨慎使用 雷美替胺。

利福平(强效 CYP 酶诱导剂)

多次给予利福平后，雷美替胺及其代谢物 M-II 的总暴露量平均降低约 80%。当雷美替胺与利福平之类的强效 CYP 酶诱导剂联用时，疗效可能降低。

酮康唑(强效 CYP3A4 抑制剂)

酮康唑与雷美替胺联用时，雷美替胺的 AUC0-inf 和 Cmax 分别增加约 84% 和 36%。正在服用酮康唑之类的强效 CYP3A4 抑制剂的患者应谨慎使用 雷美替胺。

氟康唑(强效 CYP2C9 抑制剂)

雷美替胺 与氟康唑联用时，雷美替胺的 AUC0-inf 和 Cmax 增加约 150%。正在服用氟康唑之类的强效 CYP2C9 抑制剂的患者应谨慎使用 雷美替胺。

多奈哌齐

多奈哌齐与雷美替胺联用时，雷美替胺的 AUC0-inf 和 Cmax 分别增加约 100% 和 87%。雷美替胺 与多奈哌齐联用时，应密切监测患者。

多塞平

多塞平与雷美替胺联用时，雷美替胺的 AUC0-inf 和 Cmax 分别增加约 66% 和 69%。雷美替胺 与多塞平联用时，应密切监测患者。

2、酒精对雷美替胺的影响

酒精本身会损害操作能力并导致嗜睡。由于雷美替胺的预期作用是促进睡眠，应提醒患者使用雷美替胺时不要饮酒。两者联用可能产生叠加效应。

3、药物与实验室检查的相互作用

尚未发现雷美替胺会干扰常用临床实验室检查。此外，体外数据显示，在两种标准尿液药物筛查方法中，雷美替胺不会导致苯二氮䓬类、阿片类、巴比妥类、可卡因、大麻素或苯丙胺类药物的假阳性结果。

【雷美替胺药物过量】

应采用常规对症和支持治疗措施，必要时立即进行洗胃。根据需要静脉补液。与所有药物过量情况一样，应监测呼吸、脉搏、血压和其他相关生命体征，并采取一般支持措施。

血液透析不能有效降低雷美替胺的暴露量。因此，透析不适用于药物过量的治疗。

【雷美替胺药代动力学】

已在健康受试者以及肝或肾功能损害受试者中评估了雷美替胺的药代动力学特征。当以 4 至 64 mg 剂量经口给予人体时，雷美替胺经快速、高强度的首过代谢，且药代动力学呈线性。血清峰浓度(Cmax)和浓度 – 时间曲线下面积(AUC)数据显示受试者间存在显著 variability，这与高强度首过效应一致;这些数值的变异系数约为 100%。已在人血清和尿液中鉴定出多种代谢物。

吸收

雷美替胺吸收迅速，空腹口服后，中位达峰时间约为 0.75 小时(范围 0.5 至 1.5 小时)。尽管雷美替胺的总吸收率至少为 84%，但由于广泛的首过代谢，绝对口服生物利用度仅为 1.8%。

分布

在人血清中，雷美替胺的体外蛋白结合率约为 82%，且与浓度无关。大部分结合来自与白蛋白的结合，因为 70% 的药物与人血清白蛋白结合。雷美替胺不会选择性分布到红细胞中。

雷美替胺静脉给药后的平均分布容积为 73.6 L，表明其在组织中分布广泛。

代谢

雷美替胺的代谢主要包括氧化为羟基和羰基衍生物，次级代谢则生成葡萄糖醛酸结合物。CYP1A2 是参与雷美替胺肝脏代谢的主要同工酶;CYP2C 亚家族和 CYP3A4 同工酶也参与少量代谢。

在人血清中，主要代谢物按 prevalence 排序为 M-II、M-IV、M-I 和 M-III。这些代谢物形成迅速，呈单相衰减并快速消除。M-II 的总体平均全身暴露量约为母体药物的 20 至 100 倍。

消除

经口给予放射性标记的雷美替胺后，84% 的总放射性经尿液排泄，约 4% 经粪便排泄，平均回收率为 88%。低于 0.1% 的剂量以母体化合物形式经尿液和粪便排泄。给药后 96 小时内基本完成消除。

由于雷美替胺的消除半衰期较短(平均约 1 至 2.6 小时)，每日一次重复给予雷美替胺不会导致显著蓄积。

M-II 的半衰期为 2 至 5 小时，且与剂量无关。24 小时内，人体中母体药物及其代谢物的血清浓度均降至定量下限或以下。